大规模研究确定了肾癌亚型的新生物标记改善了诊断并最终改善了治疗

密歇根大学健康罗格尔癌症中心研究人员领导的一项新研究确定了肾细胞癌中的新型生物标志物。研究人员对非透明细胞和透明细胞肾癌的综合蛋白质组学数据集进行了综合分析，该分析以之前主要侧重基因组学的研究为基础，并提高了对肾细胞癌机制的理解。这些发现为确定非透明细胞肾细胞癌的治疗靶点奠定了基础。这项研究现已发表在《细胞报告医学》上。

肾细胞癌种类繁多，已知亚型超过 20 种，大致可分为透明细胞型或非透明细胞型;所有肾细胞癌中约 20% 为非透明细胞肾细胞癌，此类别中的大多数亚型非常罕见且研究相对不足。

尽管非 ccRCC 的分子组成不同，但其治疗标准与常见类型相同，因此会影响治疗结果。由于形态特征重叠且当前生物标志物缺乏特异性，非 ccRCC 肿瘤的鉴别诊断可能具有挑战性。

但“非 ccRCC 的治疗标准正在不断发展，”密歇根医学转化病理学中心副研究员 Saravana Mohan Dhanasekaran 说道，他帮助领导了这项新研究。“罕​​见癌症通常被排除在主要分析工作之外，因此该领域的治疗和诊断进展受到限制。到目前为止，没有一家中心拥有足够的样本，足以进行全面的多组学分析，就像我们在这项研究中所做的那样。”

这项研究由 Rogel 的 Alexey Nesvizhskii 博士领导，是国家癌症研究所临床蛋白质组肿瘤分析联盟的一项努力，该联盟是一个由全国研究人员组成的团队，他们使用大规模蛋白质组和基因组分析来了解癌症的分子基础。CPTAC 为研究人员提供了急需的能力，使他们能够结合肿瘤的基因组和蛋白质组数据，从而实现像本研究中使用的全面、大规模分析。

Dhanasekaran 表示：“我们的研究通过表征高质量、罕见的肿瘤标本，提供了有用的公共数据资源，为罕见肾癌群体日益增长的努力做出了重大贡献。”

该研究利用 CPTAC 提供的高质量样本生成多种数据类型，研究员 Ginny Xiaohe Li 博士和研究生 Leo Yi Hsiao(来自 Nesvizhskii 实验室的共同第一作者)通过密歇根大学开发的各种分析流程对其进行了处理。该研究以先前对肾细胞癌的研究为基础，重点研究蛋白质。

“要真正了解正在发生的事情，基因组学数据是不够的。我们需要研究蛋白质，”病理学和计算医学与生物信息学系的 Godfrey Dorr Stobbe 生物信息学教授、蛋白质组学资源设施主任 Nesvizhskii 说道。“我们的研究具有里程碑意义，深入探索了非透明细胞亚型的蛋白质方面，并将其与之前对肾细胞癌进行的基因组学研究联系起来。”

Nesvizhskii 的团队之前曾共同领导了两项 CPTAC 研究，研究内容是透明细胞肾细胞癌的蛋白质组学;这两项研究对 213 名患者进行了特征分析(其中 305 名患者有肿瘤，166 名患者有良性肾组织)，并提名了 cc-RCC 的生物标志物和治疗性生物标志物。新的 CPTAC 研究重点转向非 ccRCC，研究对象包括 48 名非 ccRCC 患者(其中 48 名患者有肿瘤，22 名患者有良性肾组织)。这些研究共同生成了一个非常庞大的肾细胞癌蛋白质组学数据库，该数据库将成为未来研究的宝贵公共资源。

研究人员比较了 ccRCC 与非 ccRCC 肿瘤(包括一些罕见的肿瘤亚型)的蛋白质组学、代谢组学和翻译后修饰特征。然后，他们对多组学数据进行了综合分析，以全面了解这些不同 RCC 亚型中驱动疾病的机制。

“肾脏是一个神奇的器官。它有如此多的细胞类型，但这意味着它也有许多癌症，”Dhanasekaran 说。“我们必须从多个角度来看待它，才能得到一个连贯的故事。”

更好的生物标志物、更好的诊断、更好的治疗

倾尽全力解决这个问题是值得的。综合分析揭示了 cc 和非 cc RCC 肿瘤共有的分子特征，以及各种非 ccRCC 亚型所特有的特征和遗传不稳定性指标，这与较低的存活率有关。

基因组不稳定性较高的 RCC 过度表达 IGF2BP3 和 PYCR1。研究人员现在可以使用这些生物标记在独立队列中进行验证，并最终开发检测基因组不稳定性的方法，识别高风险患者，并让临床医生根据患者的需求量身定制治疗方案。

该研究还确定了鉴别诊断生物标志物，可以区分恶性肿瘤和良性肿瘤。这些鉴别生物标志物可以添加到现有的组中，以提高诊断准确性。

此外，将单细胞 RNA 测序与大量转录组数据相结合，可以预测多种肿瘤类型的细胞来源，并阐明各种 RCC 亚型的蛋白质组学特征。

总体而言，这些发现提高了研究人员准确诊断许多 RCC 亚型(包括一些罕见类型)的能力，并检测出高风险患者并相应地制定治疗方案。

Nesvizhskii 表示：“这篇论文解决了许多患者尚未满足的临床需求，包括那些经常被错误分类、延误适当治疗的罕见亚型患者。识别这些潜在的生物标记有助于促进患者护理。”

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